Nuevas dianas y tratamientos contra el cáncer I

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El cáncer es una enfermedad provocada por un grupo de células que se multiplican sin control y de manera autónoma, invadiendo localmente y a distancia otros tejidos. Debido a la producción continua de nuevas células, las células cancerosas requieren un suministro continuo de nuevo DNA. Las células cancerosas también se caracterizan por una regulación redox disfuncional. Por lo que teóricamente, en las cancerosas, la producción de especies reactivas de oxígeno, como consecuencia de las condiciones de estrés bajo las cuales se desarrollan, daña más frecuentemente al DNA y a los desoxirribonucleótidos trifosfato (dNTP) libres que en las normales. Pero las células cancerosas pueden soportar tales daños debido a la proteína MTH1.

MTH1 es un enzima esencial para las células cancerosas ya que cataliza la redución de los dNTP libres oxidados, evitando así la incorporación de estas bases dañadas ya que su incorporación daría como resultado un DNA dañado y muerte celular. La inhibición de la actividad de MTH1 permitiría la incorporación de dNTPs oxidados durante la replicación de DNA y provocaría la muerte celular.

Una nueva diana contra el cáncer (ElPaís/Nature)

Una nueva diana contra el cáncer (ElPaís/Nature)

Recientemente se ha publicados dos artículos en Nature que muestra este enzima como una nueva diana contra el cáncer.

TH287 y TH588Thomas Helleday del Instituto Karolinska, en Estocolmo, y sus colaboradores han desarrollado dos inhibidores de la actividad de este enzima: TH287 y TH588, inhibidores de la familia nudix (primeros en su clase). En la imagen podéis ver la estructura química de los inhibidores que han desarrollado y su  concentración inhibitoria máxima media (IC 50) que es una medida de la eficacia de una sustancia en la inhibición de una función biológica o bioquímica específica. El daño de DNA resultante de la acción de estos inhibidores suprime el crecimiento de la piel humana, colorrectal, y los tumores de mama en ratones injertados.

Detalles estructurales de la unión TH287 - MTH1.

Detalles estructurales de la unión TH287 – MTH1.

Giulio Superti-Furga de CeMM, el Centro de Investigación de Medicina Molecular de la Academia Austriaca de Ciencias, Viena, y sus colaboradores encontraron que SCH51344, un agente anticancerígeno descubierto antes, inhibia MTH1. También identificaron otro inhibidor MTH1 con mejores propiedades: (S)-crizotinib que reprimió cáncer de colon.

SCH51344

SCH51344

(S)-crizotinib es un inhibidor de MTH1 nanomolar.

(S)-crizotinib es un inhibidor de MTH1 nanomolar.

En los dibujos de abajo podéis ver: A) Co-estructura cristalina de (S)-crizotinib (color cyan) y MTH1 (color rosa). B) En la izquierda se ve las interacciones de MTH1 con (R) -crizotinib (color amarillo) y en la derecha se ve las de MTH1 con  (S)-crizotinib (color cyan).

Fuentes:

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