Los Oxadiazoles atacan a las bacterias resistentes

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El Staphylococcus aureus resistente a la meticilinaMRSA es una cepa de Staphylococcus aureus  que ha desarrollado, a través del proceso de la selección natural, la resistencia a antibióticos β-lactámicos, que incluyen las penicilinas (meticilina, dicloxacilina, nafcilina, etc) y las cefalosporinas.

El Staphylococcus aureus normalmente produce 4 proteínas de unión d penicilina (PBPs) que son susceptibles a la inhibición por los antibióticos β-lactánicos. Estos antibióticos acilan, es decir, añaden un grupo acil irreversiblemente la serina del sitio activo de la PBP privando así a las bacterias de sus funciones biosintéticas y como consecuencia la muertes de las bacterias. Pero los MRSA pueden resistir a estos antibióticos por la adquisición del gen mecA que codifica para PBP 2a, una dd-transpeptidasa de la pared celular que es insumisa a la inhibición por prácticamente todos los antibióticos β-lactánicos disponibles en el mercado. En la actualidad, los únicos agentes eficaces para el tratamiento de las infecciones por MRSA son los antibióticos: vancomicina, daptomicina y linezolid.

Pero un grupo de investigadores estadonidenses ha identificado una nueva posible clase de antibióticos no β-lactánicos para combatir al MRSA: Los Oxadiazoles, un grupo de compuestos aromáticos heterociclicos con fórmula molecular C2H2N2O que inhiben a PBP2a, que utilizan estas bacterias para evitar los antibióticos tipo penicilina.

Esta nueva clase de antibióticos fue descubierto in silico, buscando entre 1.200.000 compuestos con ayuda de un ordenador para evaluar qué tan bien se ajustaba cada molécula en el sitio activo de la estructura cristalina de PBP2a. Los compuestos con mayor puntación fueron utilizados como punto de partida (Lead Compound) para encontrar las moléculas que inhiben el crecimiento de los MRSA en cultivos. Después de dos rondas de pruebas de laboratorio, se seleccionaron tres compuestos, los más letales, para realizar estudios en ratón. En la figura de arriba podéis ver la estructura de rayos X de PBP 2a; el primer plano de la zona activa donde el compuesto 1 (una de las oxadianzolas sintetizadas) encaja perfectamente. Los colores significan: rojo – oxígeno, azul – nitrógeno, gris – carbón, y aqua-flúor.

En los experimentos in vivo, los ratones recibían dosis letales de MRSA seguido de una dosi de los compuestos experimentales. El compuesto más eficaz salvaba a la mitad de los ratone scon un dosis oral de 44 mg por Kg de masa de animal.

“No era tan potente como la vancomicina pero la dosis es todavía razonable”  dice Mayland Chang, jefa del equipo de investigadores, sobre el compuesto más eficaz.

 “Además, 100% del compuesto ingerido por los ratones alcanzó su sitema circulatorio, una buena propiedad, teniendo en cuenta que la vancomicina deber ser injectada para ser eficaz. “

El próximo paso es seguir es continuar modificando las estructuras de oxadiazoles para mejorar su actividad antibateriana.

El MRSA produce sobre todo infección nosocomial, es decir, una infección contraída en un hospital. Pero en los Estados Unidos cada vez más se informa de brotes de colonización de esta bacteria fuera del ámbito hospitalario. En prisiones, residencias de ancianos, vestidores, gimnasios … Por lo que este descubrimiento puede ser muy importante.

Sintesi de los Oxadiazoles preparados

Sintesi de los Oxadiazoles preparados

Fuentes:

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